研究活動research activities
近年は勤労者を対象にした職業性疾患に対する臨床研究、臨床疫学的研究にも取り組んでいます。
研究テーマ
- メカニカルストレスが骨の量と構造を制御する分子メカニズムの解明
- 生体内吸収性プレートとチタン製プレートで骨折を治療したときの治癒過程の違い
- 労働災害による上肢外傷の発生要因と防止対策の確立
- 脆弱性骨折の重傷度・手術成績と骨粗鬆症との関連性
- コンディショナルノックアウトマウスを用いた骨折治癒や骨棘形成、椎間板変性の病態解明
- 関節内組織からの間葉系幹細胞単離と再生医療への臨床応用
- 3Dシミュレーション技術を用いた脊椎脊髄外科の新たな手術支援システムの開発
- 職業性腰痛に対する産業医学的疫学研究と運動介入研究
- 疼痛ストレスにおける脳内生理活性物質の分子基盤の解明
- 人工膝関節置換術における大腿骨・脛骨コンポーネント至適回旋設置角度の研究
- 骨関節細菌感染における早期診断の確立のための基礎的研究
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者における骨粗鬆症・骨代謝に関する研究
研究室紹介
骨代謝
当教室では、第2代教授である中村利孝先生就任以降、長年にわたり骨代謝について研究を行い、現在も酒井昭典教授を中心に、本研究を継続しつつ常に発展させるべく研究室一同勢力的に活動を行なっております。
①メカニカルストレス
当教室では特に骨代謝とメカニカルストレスの関連性に注目しています。メカニカルストレスとは、細胞に加わる伸展や圧迫などの機械的刺激です。現在、運動習慣・ロコモティブシンドロームが注目されています。運動習慣としてマウスのクライミング運動(抗重力運動)モデルを当教室で開発し(図1)、このクライミング運動で、骨量増加効果があることを証明し、そのメカニズムとして骨細胞、骨芽細胞における副甲状腺ホルモン受容体（PTHR)が強く発現されることを報告しています。
②アルデヒド脱水素酵素２（ALDH2）
「お酒が飲めない人、お酒を飲んで赤くなりやすい人」はアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）が欠損していることが知られています。また、ALDH2遺伝子欠損により骨密度が低下することや、食道がん、パーキンソン病などの様々な疾患のRisk factorとなることが報告されています。当教室ではAldh2遺伝子欠損マウスを用いて、Aldh2遺伝子と骨代謝の関連に関する研究を行っております。例えば、Aldh2遺伝子欠損マウスはアルコール摂取により海綿骨の骨密度が低下すること、通常のマウスで認められる運動負荷による海綿骨の骨密度上昇が認められないこと、寝たきりや免荷モデルである尾部懸垂による非荷重では、皮質骨の骨密度低下が早期から顕著に生じることを報告しています。またALDH2遺伝子欠損は、日本人に多くみられ、今後の骨粗鬆症治療や予防につながるべく臨床研究も含めて精力的に取り組んでいます。
③慢性閉塞性肺疾患（COPD）
骨粗鬆症は糖尿病、慢性腎不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)との代謝性疾患の関連が多く報告されています。その中でも当教室ではCOPDと骨代謝の関連に注目しています。COPDは生体内での病態が不明で、COPDの動物モデルがないため、世界的にも研究が進んでおりませんでした。そこで、COPDに伴う筋骨格系疾患の病態解明のためのモデル動物(エラスターゼ誘導性肺気腫マウス)を確立させました。この動物モデルは骨形成障害を伴う全身性骨量減少とI型筋線維萎縮を認め、COPD骨粗鬆症・サルコペニアモデル動物として、その病態解明に役立つと考えられます。
手根管症候群
手根管症候群(CTS)は整形外科医として多く遭遇する疾患です。しかし、その詳細な病態は解明できていない部分が多く存在します。当教室では病態解明の研究を行っております。特発性手根管症候群(ICTS)は、特徴的な所見として手根管内屈筋腱滑膜の非炎症性の線維化が指摘されています。一方、手根管症候群の保存的治療として、エストロゲン投与・ステロイド注射が知られていますが、詳細な作用機序は不明な点が多く存在します。同意の得られた手根管症候群患者の屈筋腱滑膜を採取し、細胞を培養し、その培養細胞を用いてRNAを抽出し遺伝子を測定します。培養細胞にエストラジオールを添加することで、CollagenⅠCollagenⅢのタンパクの発現が低下すること、およびステロイド(トリアムシロン)添加でも同様にColⅠ、ColⅢのタンパクの発現が低下することを報告しています。この結果はCTSの病態解明につながる研究であり、今後も更なる研究を進めています。
手マウス膝関節拘縮モデルを用いた関節拘縮機序の解明および予防に関する研究
関節の固定は骨折などの運動器疾患の治療として重要である一方で、関節拘縮という重大な合併症を引き起こす可能性があります。また、長期間の臥床などの日常生活動作の低下によっても関節拘縮が起こり、関節拘縮によってさらなる活動性の低下に陥るため、高齢化が進んでいる現代において関節拘縮は非常に重要な疾患であると考えられます。しかし、関節拘縮の詳細な病態は解明できていない部分が多く存在します。当教室では、新しく作製したマウス膝関節拘縮モデルを用いて関節拘縮の病態解明の研究を行っております。関節拘縮の原因の一つとして、関節包の線維化、関節包組織における線維化関連遺伝子発現の増加(TGF-β、α-SMA、CTGF、Collagen typeⅠ, Ⅲなど)が指摘されており、本モデルマウスにおいても同様の結果が確認されました。本モデルマウスを用いて関節拘縮の病態解明および予防に精力的に取り組んでいます。
間葉系幹細胞(MSCs)の採取部位の検討
昨今、再生医療の臨床応用が現実となってきています。整形外科領域では軟骨再生へ向けてMSCsを用いた研究が多く行われています。MSCsは骨や軟骨、脂肪、神経に分化する能力をもった幹細胞で、特に滑膜組織から採取されたMSCsには高い分化能・増殖能があることが知られております。当教室では再生医療の実現にむけて、「滑膜由来のMSCsをどの部位から採取することが理想的なのか」について臨床研究しております。同意が得られた股関節鏡手術を施行する患者さんの関節唇周囲の滑膜、臼蓋の関節窩の滑膜を採取し、培養実験を行い、どちらがより良いCell sourceとなるのかを検討しました。臼蓋の関節窩の滑膜の方が細胞増殖能、骨分化能、軟骨分化能、脂肪分化能が高いという結果が得られております。再生医療の臨床応用に向けて重要な結果であり、更なる研究を進めています。
慢性疼痛
高齢化社会に伴い、整形外科分野においても様々な疾患から慢性疼痛を有する患者が増加しています。痛みが難治化・慢性化すると患者のQOLやADLの低下を引き起こすため、慢性疼痛のメカニズムの解明および慢性疼痛に対する有効な治療法の開発は、社会的ニーズもあり、着目されている分野です。当教室では、基礎研究分野において本学第一生理学教室と共同研究を行っており、主に下垂体後葉ホルモンであるオキシトシン（OXT）およびバゾプレッシン(AVP)、更には非選択的陽イオンチャネルであるtransient receptor potential vanilloid （TRPV）に着目し、運動器疼痛との関連を研究しています。昨今の研究でOXTやAVPは疼痛抑制効果を有していること、TRPVが侵害受容の調節を行なっていることが明らかとなってきており、新規鎮静薬のターゲットを探るうえで注目を集めています。また、遺伝子改変ラットやマウスを使用して、様々な疼痛モデルを作成し実験を行なっています。それらの実験動物を用いて、行動学的実験、免疫組織学的染色、in situ ハイブリダイゼーション、パッチクランプ法による電気生理学的実験など種々の手法を組み合わせ、得られたデータから疼痛受容および抑制機能の解析を行なっています。特に、OXTやAVP遺伝子に蛍光タンパクを融合させたOXT-mRFP1 transgenicラット、AVP-eGFP transgenicラットでは、それらの融合遺伝子の発現を指標にOXTやAVPの産生・分泌を可視化・定量化することが可能であり、様々な運動器疼痛とそれらのホルモンの関連性を調べるのに非常に有用です。さらに、蛍光タンパクにより電気生理学的実験への応用も可能であり、蛍光を発現しているOXTやAVPニューロンのシナプス膜電位を解析することで、疼痛モデルにおけるそれらのニューロンの可塑性を評価することも可能となっています。また、TRPVの解析においても神経障害性疼痛や関節炎などの侵害受容との関連性が報告されており、TRPV1もしくはTRPV4ノックアウトマウスを用いて疼痛モデルを作成し、野生型マウスとの反応性の違いを比較することにより、それらのイオンチャネルと疼痛の関連性を調査しています。
研究補助金について
文部科学研究費補助金
- 荷重増減下での骨−筋連関における分子メカニズムの解明とその制御法の開発
（酒井昭典：基盤研究（C）研究代表者）2020-2022 - ロコモティブシンドロームと転倒の発生要因と相互作用の解明：縦断調査と介入研究
（中村英一郎：基盤研究（C）研究代表者）2021-2023 - 慢性疼痛に対する視床下部−脊髄系の疼痛受容および抑制システムの解明
（川﨑 展：基盤研究（C）研究代表者）2019-2021 - バゾプレッシンを可視化した遺伝子改変動物を用いた神経障害性疼痛機構の解明
（鈴木仁士：基盤研究（C）研究代表者）2020-2022 - インスリン受容体基質に着目した2型糖尿病に伴う組織線維化機序の解明と予防
（山中芳亮：若手研究 研究代表者）2020-2022 - 慢性閉塞肺疾患（COPD）に合併する骨粗鬆症の病態メカニズム解明
（塚本 学：若手研究 研究代表者）2019-2022 - ALDH2遺伝子多型におけるHR-pQCTを用いた骨微細構造と骨形成促進剤の関連
（田島貴文：若手研究 研究代表者）2019-2021 - 股関節安定性メカニズムの解明−股関節鏡視下手術の健全な普及のために−
（宇都宮 啓：若手研究 研究代表者）2020-2023 - 生理活性物質・神経回路・加齢の視点からのアプローチによる慢性疼痛メカニズム解明
（松浦孝紀：若手研究 研究代表者）2020-2022
産業医学・産業保健重点研究
- 酸化ストレスに着目したエストラジオールおよびエクオールの組織線維化抑制機序の解明
（山中芳亮：研究代表者） - 慢性閉塞性肺疾患に伴う筋骨格系疾患の病態解明
（塚本 学：研究代表者）
文部科学研究費補助金
- 荷重増減下での骨−筋連関における分子メカニズムの解明とその制御法の開発
（酒井昭典：基盤研究（C）研究代表者）2020-2022 - 慢性疼痛に対する視床下部−脊髄系の疼痛受容および抑制システムの解明
（川﨑 展：基盤研究（C）研究代表者）2019-2021 - バゾプレッシンを可視化した遺伝子改変動物を用いた神経障害性疼痛機構の解明
（鈴木仁士：基盤研究（C）研究代表者）2020-2022 - インスリン受容体基質に着目した2型糖尿病に伴う組織線維化機序の解明と予防
（山中芳亮：若手研究 研究代表者）2020-2022 - 慢性閉塞肺疾患（COPD）に合併する骨粗鬆症の病態メカニズム解明
（塚本 学：若手研究 研究代表者）2019-2022 - ALDH2遺伝子多型におけるHR-pQCTを用いた骨微細構造と骨形成促進剤の関連
（田島貴文：若手研究 研究代表者）2019-2021 - 関節内軟部組織の再生のための機能的MR画像と機械特性の関係性の構築
（内田宗志：国際研究強化（B）研究分担者） - 神経障害性疼痛とTRPチャンネルおよびオキシトシンの関連メカニズムの解明
（大西英生：基盤研究（C）研究代表者）2018-2020 - 運動負荷による骨形態変化の分子調整機構の解明
（目貫邦隆：基盤研究（C）研究代表者）2018-2020 - 骨修復過程において性ホルモンを介してNOが果たす役割の解明
（佐羽内研：基盤研究（C）研究代表者） - 股関節安定性メカニズムの解明−股関節鏡視下手術の健全な普及のために−
（宇都宮 啓：若手研究 研究代表者）2020-2023 - 生理活性物質・神経回路・加齢の視点からのアプローチによる慢性疼痛メカニズム解明
（松浦孝紀：若手研究 研究代表者）2020-2022 - 脊髄における視床下部ホルモン受容体およびCaチャネルが関与する疼痛受容機序の解明
（元嶋尉士：スタート支援 研究代表者）2019-2020
産業医学・産業保健重点研究
- 性ステロイドホルモンおよびCCL2に着目した特発性手根管症候群の発症機序の解明と新規予防薬の開発
（山中芳亮：研究代表者） - 慢性閉塞性肺疾患に伴う筋骨格系疾患の病態解明
（塚本 学：研究代表者）
文部科学研究費補助金
- メカニカルストレス下における骨構成細胞間コミュニケーションの分子調節機構の解明
（酒井昭典：基盤研究（C）研究代表者） - 加齢の伴う脊椎変性の進行抑制に関わる因子の分子生物学的研究
（中村英一郎：基盤研究（C）研究代表者） - 慢性疼痛に対する視床下部-脊髄系の疼痛受容および抑制システムの解明
（川﨑 展：基盤研究（C）研究代表者） - 遺伝子改変動物によるオキシトシン疼痛・炎症関連下行系の可視化・定量化の試み
（鈴木仁士：基盤研究（C）研究代表者） - 性ステロイドホルモンに着目した組織繊維化機序の解明
（山中芳亮：若手研究 研究代表者） - 慢性閉塞肺疾患（COPD）に合併する骨粗鬆症の病態メカニズム解明
（塚本 学：若手研究 研究代表者） - ALDH2遺伝子多型におけるHR-pQCTを用いた骨微細構造と骨形成促進剤の関連
（田島貴文：若手研究 研究代表者） - 関節内軟部組織の再生のための機能的MR画像と機械特性の関係性の構築
（内田宗志：国際研究強化（B）研究分担者） - 神経障害性疼痛とTRPチャンネルおよびオキシトシンの関連メカニズムの解明
（大西英生：基盤研究（C）研究代表者） - 運動負荷による骨形態変化の分子調整機構の解明
（目貫邦隆：基盤研究（C）研究代表者） - 骨修復過程において性ホルモンを介してNOが果たす役割の解明
（佐羽内研：基盤研究（C）研究代表者） - 視床下部神経ペプチドにおける慢性疼痛に対する神経可塑性に及ぼす分子基盤の解明
（松浦孝紀：研究活動スタート支援 研究代表者）
産業医学・産業保健重点研究
- 性ステロイドホルモンおよびCCL2に着目した特発性手根管症候群の発症機序の解明と新規予防薬の開発
（山中芳亮：研究代表者） - 慢性閉塞性肺疾患に伴う筋骨格系疾患の病態解明
（塚本 学：研究代表者）
その他学会補助金等
- ロコモティブシンドロームの啓発と予防のための勤労者世代からの転倒リスク解析ならびに介入研究
（中村英一郎：日本整形外科学会プロジェクト研究費 研究代表者）
文部科学研究費補助金
- メカニカルストレス下における骨構成細胞間コミュニケーションの分子調節機構の解明
（酒井昭典：基盤研究（C）研究代表者） - 加齢の伴う脊椎変性の進行抑制に関わる因子の分子生物学的研究
（中村英一郎：基盤研究（C）研究代表者） - 遺伝子改変動物を用いた関節由来の疼痛ストレスにおける中枢および抹消応答の病態解明
（川﨑 展：基盤研究（C）研究代表者） - 骨修復過程において性ホルモンを介してNOが果たす役割の解明
（佐羽内研：基盤研究（C）研究代表者） - 運動負荷による骨形態変化の分子調整機構の解明
（目貫邦隆：基盤研究（C）研究代表者） - 遺伝子改変動物によるオキシトシン疼痛・炎症関連下行系の可視化・定量化の試み
（鈴木仁士：基盤研究（C）研究代表者） - 性ステロイドホルモンに着目した組織繊維化機序の解明
（山中芳亮：若手研究 研究代表者） - 関節内軟部組織の再生のための機能的MR画像と機械特性の関係性の構築
（内田宗志：国際研究強化（B）研究分担者） - 神経障害性疼痛とTRPチャンネルおよびオキシトシンの関連メカニズムの解明
（大西英生：基盤研究（C）研究代表者） - 視床下部神経ペプチドにおける慢性疼痛に対する神経可塑性に及ぼす分子基盤の解明
（松浦孝紀：研究活動スタート支援 研究代表者）
産業医学・産業保健重点研究
- Wntシグナルおよび性ステロイドホルモンに着目した特発性手根管症候群の発症機序の解明と新規予防薬の開発
（山中芳亮：研究代表者）
その他学会補助金等
- ロコモティブシンドロームの啓発と予防のための勤労者世代からの転倒リスク解析ならびに介入研究
（中村英一郎：日本整形外科学会プロジェクト研究費 研究代表者）
文部科学研究費補助金
- メカニカルストレス下における骨構成細胞間コミュニケーションの分子調節機構の解明
（酒井昭典：基盤研究（C）研究代表者） - 加齢の伴う脊椎変性の進行抑制に関わる因子の分子生物学的研究
（中村英一郎：基盤研究（C）研究代表者） - 遺伝子改変動物を用いた関節由来の疼痛ストレスにおける中枢および抹消応答の病態解明
（川﨑 展：基盤研究（C）研究代表者） - 遺伝子改変動物によるオキシトシン疼痛・炎症関連下行系の可視化・定量化の試み
（鈴木仁士：基盤研究（C）研究代表者） - 慢性閉塞性肺疾患モデルマウスにおける筋・骨代謝動態の解析と有効な治療薬の検討
（塚本学：研究活動スタート支援 研究代表者） - 急性・慢性疼痛ストレスに対する生体防御逃避行動の分子基盤
（大西英生：基盤研究（C）研究代表者）
産業医学・産業保健重点研究
- 労働災害による上肢外傷発生予防対策の確立とプレゼンティーズムの検討
（善家雄吉：研究代表者） - Wntシグナルに着目した特発性手根管症候群の発症機序の解明と新たな予防薬の開発
（山中芳亮：研究代表者）
その他学会補助金等
- ロコモティブシンドロームの啓発と予防のための勤労者世代からの転倒リスク解析ならびに介入研究
（中村英一郎：日本整形外科学会プロジェクト研究費 研究代表者）